Vi rút viêm gan C chủ yếu là vi rút lây truyền qua đường máu, với nguy cơ lây truyền qua đường tình dục hoặc di truyền từ cha mẹ sang con rất thấp.[11] Do phương thức lây lan này nên các nhóm chính có nguy cơ mắc là những người sử dụng ma túy qua đường tĩnh mạch, những người nhận các sản phẩm máu và đôi khi là những bệnh nhân đang chạy thận nhân tạo. Nơi lây truyền HCV phổ biến cũng là lây truyền trong bệnh viện khi các biện pháp vệ sinh và khử trùng không được tuân thủ một cách chính xác.[12] Đã có đề xuất rằng một số thông lệ về mặt văn hóa hoặc nghi lễ cũng là một phương thức lây lan tiềm tàng của HCV, ví dụ như cắt bao quy đầu, cắt bộ phận sinh dục, cắt lớp tế bào, xăm mình truyền thống và châm cứu. Người ta cũng lập luận rằng với thời gian tồn tại cực kỳ kéo dài của HCV ở người, ngay cả việc lây truyền cơ học qua vết cắn của côn trùng vốn có tỷ lệ rất thấp và không thể phát hiện được cũng có thể đủ để duy trì sự lây nhiễm bệnh dịch ở vùng nhiệt đới nơi con người bị côn trùng cắn nhiều.[13]